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免疫缺陷小鼠大盘点：肿瘤、免疫、干细胞研究的秘密武器！
免疫缺陷小鼠是指因先天遗传突变或人工干预导致免疫系统中一种或多种成分（如B细胞、T细胞、NK细胞等）缺陷或缺失的小鼠模型。随着基因编辑技术的飞速发展，越来越多的免疫缺陷小鼠品系被成功构建，并广泛应用于肿瘤学、免疫学、传染病学和干细胞生物学等领域的研究。
今天我们就来了解下各类免疫缺陷小鼠的特征吧~
裸鼠（BALB/c-Nude）
裸鼠因编码叉头框蛋白N1（Foxn1）的基因突变，导致毛发异常和胸腺发育缺陷。尽管其毛囊数量及功能与普通小鼠相似，也能形成毛根和毛干，但大部分毛干无法正常穿透表皮，而是盘绕滞留在扩大的毛囊漏斗内，从而表现出无毛表型。
此外，裸鼠的胸腺发育不良导致T细胞功能缺陷，使其成为构建异种肿瘤移植模型的理想选择，广泛应用于肿瘤发生发展研究及抗肿瘤药物评价。然而，由于裸鼠只缺乏T细胞介导的免疫功能，其应用主要局限于实体瘤，并且移植肿瘤的成瘤率以及肿瘤的生长、转移能力也受到一定限制。
SCID小鼠
SCID小鼠外观与普通BALB/c小鼠无异，但其胸腺、脾脏、淋巴结等免疫器官中缺乏功能性T细胞和B细胞。这一现象源于Prkdc基因发生突变，该基因编码的蛋白在DNA非同源末端连接（NHEJ）修复通路中发挥关键作用，并参与T细胞和B细胞抗原受体（TCR/BCR）基因的V(D)J重排，进而影响T细胞和B细胞的成熟。
与裸鼠相比，SCID小鼠的人类肿瘤植入效率更高。由于其免疫细胞发育分化环境正常，SCID小鼠理论上可用于移植人源造血干细胞（HSC）和外周血单核细胞（PBMC）。然而，由于NK细胞、补体系统及髓系细胞仍具有一定的免疫活性，移植物的存活率并不理想。此外，Prkdc缺失使SCID小鼠对辐照敏感，无法在移植前进行辐照处理。随着年龄增长，SCID小鼠会出现免疫细胞泄露，产生少量功能性T细胞和B细胞。
Rag2-KO小鼠
Rag2-KO小鼠是研究免疫系统的重要工具。Rag2基因缺失导致RAG复合体功能丧失，进而阻断T细胞和B细胞的V(D)J重排，使其发育受阻。
与SCID小鼠相比，Rag2-KO小鼠由于在胚胎发育阶段失去RAG重组能力，因此出生时即无T、B淋巴细胞，且不会出现SCID小鼠那样随年龄增长的淋巴细胞。由于Rag2基因敲除只影响V(D)J重组，不影响DNA修复通路，因此该小鼠不易受辐照损伤，可在移植前进行放射处理以清除残余免疫细胞。Rag2-KO小鼠常用于免疫学研究、人源化小鼠模型构建以及肿瘤和异种移植实验。然而，其较高的NK细胞活性限制了人源造血干细胞移植的应用。
NOD SCID小鼠
NOD SCID小鼠是由非肥胖糖尿病小鼠（NOD/Lt）和SCID小鼠杂交建立的一种重度免疫缺陷小鼠。因此，NOD SCID小鼠既具有SCID小鼠的特征，缺乏功能性T细胞和B细胞，又维持了NOD背景小鼠的特点，抗原呈递细胞（APC）、髓系细胞和NK细胞功能受损，其免疫缺陷程度更高。因此相较普通SCID小鼠，NOD SCID小鼠更适合作为人源造血干细胞和人源实体瘤移植的受体。
然而，NOD SCID小鼠仍残留少量NK细胞活性，平均寿命比SCID小鼠短，这限制了长期研究的应用。此外，NOD SCID小鼠具有自发形成胸腺淋巴瘤的倾向，这一病理特征进一步限制了其使用寿命，成为影响长期实验研究的重要因素。
NASG小鼠
NASG小鼠是在NOD小鼠遗传背景下，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除Prkdc和Il2rg基因构建而成。NOD背景赋予其天然免疫缺陷特性，Prkdc基因缺失导致T细胞和B细胞发育受阻，而Il2rg基因失活则阻断了多种白细胞介素信号通路，造成NK细胞缺陷。
并且由于Il2rg敲除消除了淋巴细胞的泄漏，NASG小鼠几乎不再发生自发性胸腺淋巴瘤，平均寿命大幅延长，这使其更加适合长期肿瘤移植和人源化重建实验。
NASG小鼠的验证数据
▲ NASG小鼠脾脏T、B、NK、Mac细胞及DC细胞FACS检测
▲ NASG小鼠外周血T、B、NK、Mac细胞及DC细胞FACS检测
NASG小鼠的优势
➢ 低免疫排斥反应：适用于人源细胞和组织移植
➢ 高成瘤率：是肿瘤研究的优选模型
➢ 多功能性：可用于构建人源化小鼠模型、进行异种移植和免疫重建研究
NASG小鼠的应用领域
➢ 免疫及造血系统研究
➢ 人源肿瘤细胞、肿瘤组织移植（CDX，PDX）
➢ 肿瘤治疗方案评估（如CAR-T治疗、ADC治疗等）
➢ 免疫缺陷疾病研究与体内免疫机制解析
➢ 人源免疫系统重建小鼠模型构建，如PBMC人源化小鼠及HSC人源化小鼠
免疫缺陷小鼠汇总
参考文献
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3.Oettinger M A, Schatz D G, Gorka C, et al. RAG-1 and RAG-2, adjacent genes that synergistically activate V (D)J recombination. Science, 1990, 248(4962):1517-23.
4.Shultz L D, Schweitzer P A, Christianson S W, et al. Multiple defects in innate and adaptive immunologic function in NOD/LtSz-scid mice. The Journal of Immunology, 1995, 154(1): 180-91.
5.Ito M, Hiramatsu H, Kobayashi K, et al. NOD/SCID/γcnull mouse: an excellent recipient mouse model for engraftment of human cells. Blood, 2002, 100(9): 3175-82.
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