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小模型，大发现：揭示骨质疏松的奥秘
2024年10月25日
骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是一种全身性代谢性骨病，其特征是骨量减少、骨组织微结构破坏，导致骨脆性增加、骨强度下降，容易发生骨折。骨质疏松症的临床表现包括腰背部疼痛、驼背、身高变矮等，骨脆性增加使得髋部、脊柱和腕部等部位容易发生骨折，严重影响患者的生活质量。根据全国骨质疏松症流行病学调查显示，50岁以上人群骨质疏松症患病率为19.2%，65岁以上人群骨质疏松症患病率为32.0%，其中女性发病率远高于男性[1]。因此，女性尤其需要高度重视骨质疏松症的预防，早期采取适当的预防措施。
骨质疏松症的发生受到多种内外部因素影响，包括年龄、遗传、激素水平、营养状况、药物使用和生活习惯等。根据病因不同，骨质疏松可分为原发性和继发性两大类。原发性骨质疏松是最常见的类型（约占80%），其中包括Ⅰ型高转换型骨质疏松（通常发生在绝经后女性，因雌激素水平降低导致骨吸收增加）、Ⅱ型低转换型骨质疏松（多见于老年人，因骨形成减少所致）和特发性骨质疏松。继发性骨质疏松是指由影响骨代谢的疾病、药物或其他明确病因导致的骨质疏松，常见的继发性骨质疏松病因包括内分泌疾病（如甲状旁腺功能亢进症）、慢性肾病、糖皮质激素长期使用等[2]。
骨质疏松症的发病机制研究和治疗药物开发过程中，实验动物模型构建和验证是一个重要环节。理想的实验动物骨质疏松模型应该在病变过程、组织病理改变及转归方面与人类骨质疏松高度相似，理想模型不仅要求造模方法简易、周期短、造模费用适中，还应具有可重复性，适合大规模生产和应用[3]等特点。由于大小鼠的基因组与人类有较大的相似性，且生育周期短，易于标准化管理，因此稳定的实验大小鼠骨质疏松模型成为骨代谢研究、疾病表征和病理变化、以及药物筛选评估中最常用的工具。
骨质疏松动物模型构建
通过摘除性成熟后雌鼠的卵巢构建骨质疏松模型，可模拟人类女性绝经后雌激素水平降低引发的骨质疏松。雌激素是维持骨代谢平衡的重要物质之一，可通过骨保护素（Osteoprotegerin，OPG）/核因子κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）受体活化因子（Receptor activator of nuclear factor-κ B，RANK）/ 核因子κB受体活化因子配体（Receptor activator of nuclear factor-κ B ligand，RANKL）途径直接作用于破骨细胞，促使破骨细胞凋亡、抑制破骨细胞分化、成熟，从而使骨吸收减少[4]。此外，雌激素通过调节转录因子的活性，调控自噬，减弱氧化应激反应，降低核因子κB的活性，并抑制骨硬化蛋白的表达，从而延长成骨细胞的存活时间，抑制成骨细胞的凋亡，促进骨形成。因此，雌激素缺乏会引起骨代谢失衡，导致骨吸收增加，骨量减少，最终导致骨质疏松[5]。
卵巢摘除（Ovariectomy，OVX）模型的应用案例
案例1
葛根素治疗可以改善OVX诱导的骨质疏松小鼠的骨量损失[6]
（A）假手术、OVX模型组和OVX+葛根素组小鼠股骨的代表性Micro-CT图像。（B-E）骨结构参数的比较分析，如骨密度（BMD g/mm3）、骨体积分数（BV/TV %）、骨表面积骨体积比（BS/BV 1/mm）、骨表面积组织体积比（BS/TV 1/mm）。**P <0.01，与OVX+溶媒组相比。
案例2
吡咯喹啉醌（PQQ）和雌激素对OVX诱导的小鼠骨丢失的影响[7]
（A）用ELISA检测血清17β-雌二醇（E2）水平；（B）子宫重量；（C）体重；（D）具有代表性的股骨远端Micro-CT图像。通过micro-CT分析股骨远端骨小梁参数，（E）骨密度、（F）骨体积分数。* P <0.05和** P < 0.01，与假手术组相比。# P< 0.05和## P<0.01，与OVX+溶媒组相比。
斯莱克景达依托自身丰富的疾病动物模型构建经验，采用双侧卵巢摘除术，构建了稳定的骨质疏松大小鼠模型，可用于骨质疏松症的发病机制、治疗方法与药物筛选等研究。此外，斯莱克景达正在积极开发大小鼠骨关节炎、颅骨缺损、股骨缺损、风湿性关节炎等实验动物模型，欢迎咨询了解。
参考文献：
1.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）. 中国全科医学, 2023, 26（14）：1671-1691.
2.罗湘杭，周若玙. 骨质疏松的病因及发病机制研究进展. 山东大学学报（医学版）. 2021, 59(6): 10-14.
3.李延红, 党晓谦, 龚福太, 等. 骨质疏松动物模型的研究进展及文献回顾. 中国组织工程研究, 2018, 22(12): 1956-1961.
4. Hadji P, Colli E, Regidor PA. Bone health in estrogen-free contraception. Osteoporos Int, 2019, 30(12): 2391-2400.
5.Gavali S, Gupta MK, Daswani B, et al. Estrogen enhances human osteoblast survival and function via promotion of autophagy. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res, 2019, 1866(9): 1498-1507.
6.Xiao L, Zhong MD, Huang Y, et al. Puerarin alleviates osteoporosis in the ovariectomy-induced mice by suppressing osteoclastogenesis via inhibition of TRAF6/ROS-dependent MAPK/NF-κB signaling pathways. Aging (Albany NY), 2020, 12(21):21706-21729.
7.Geng QH, Gao HY, Yang RL, et al. Pyrroloquinoline Quinone Prevents Estrogen Deficiency-Induced Osteoporosis by Inhibiting Oxidative Stress and Osteocyte Senescence. Int J Biol Sci. 2019, 15(1):58-68.
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